Histoner er genernes ukendte tvilling

Histoner er indpakningsmateriale for DNA, men den nyeste forskning viser, at de sandsynligvis også udgør det vigtigste system til regulering af vore geners aktivering.

Det har i mange år været en uimodsigelig sandhed, at vi ikke nedarver erhvervede egenskaber: Et barn bliver præcist lige muskuløst, uanset om dets far er bodybuilder eller om han er revisor uden interesse for motion. Det er kun generne, der bestemmer, hvad vi arver fra vores forældre, og generne ændres ikke af, hvad forældrene laver. De ændres kun ved kønnet formering eller mutation.Men i frontlinjen for forskning i histoner ser verden slet ikke sådan ud længere. Her er organismers tillærte egenskaber af central betydning for, hvordan de lever og udvikler sig.
På celleniveau gælder det for alle cellerne i vores krop – deres udvikling styres af forældrecellernes tillærte egenskaber. På individniveau er der en del, der tyder på, at denne type epigenetiske ændringer er mere betydningsfulde, end man har troet.
»Histonernes indpakning af DNA er lige så vigtig og indviklet som DNA selv. Ændringer i histonerne bestemmer, hvordan DNA i cellekernen kan få lov at udtrykke sig,« siger professor Xiaodong Cheng fra Emory Universitetet i Atlanta.
Cheng leder en amerikansk forskergruppe, der lige har offentliggjort en ny undersøgelse af et sæt enzymer, der kontrollerer ændringer i histoner. Han har påvist de enkelte molekyler i en proces, som ser ud til at tjekke, om der er det rigtige sæt ændringer i histonet.

Celler kan huske
Efter opdagelsen af DNA har det længe stået klart, at der mangler noget. Hvordan kan celler, der har præcist samme DNA, blive så forskellige som hudceller, nerveceller, muskelceller og alle de andre typer af celler, vi har? Der måtte findes et system, der kan tænde og slukke for de enkelte gener, så de kun bliver aktive under de rette omstændigheder.
Men først for ti år siden begyndte man at overveje, om histonerne kunne være dette system. Histoner er en proteinstruktur, der er med til at pakke vores DNA ned i en passende størrelse. Humant DNA er omkring to meter langt, hvis det er strakt helt ud, men det ligger i en kerne, der kun måler ti mikrometer. Det svarer nogenlunde til at pakke et ti kilometer langt stykke spindelvæv ned i en tændstikæske.
Der findes fem hovedtyper af histoner – fire kernetyper og en koblingstype. Kernetyperne virker som en slags spoler, som DNA vikles rundt om, mens koblingstypen sidder mellem kernehistonerne og holder dem sammen. Histonerne har nogle små haler, der stikker frem forbi DNA’et, og disse haler ser ud til at være med til at styre, hvordan vores gener udtrykkes.
Halernes magt
Netop halerne, har man i et stykke tid vidst, er særligt følsomme for en proces, man kalder methylering, hvor den yderste del af proteinet på histonhalerne ændres. Disse ændringer har betydning for, om det gen, der ligger rundt om histonet, bliver aktivt.
Man regner med, at de fleste methyleringer – der findes også andre processer, der kan ændre histonhalerne – sker som reaktioner på processer uden for cellerne.
For eksempel ved man rimeligt sikkert, at den methylering, som Cheng undersøgte, er relateret til fostertilstanden. Den opstår sandsynligvis af for lave iltniveauer i blodet hos moderen – for eksempel på grund af rygning – og kan give fosteret læbe- og ganespalte samt karakteristiske fejl i udviklingen af hjernen.
Cheng kiggede på en velkendt kombination af to proteiner – det ene er et enzym, der kan fjerne methyleringer, og det andet en ‘PHD-finger’. PHD-fingeren er en interessant lille konstruktion, som man kender fra mange processer i cellen i forbindelse med epigenetisk aktivitet. Man ved, at nogle af dem binder sig til methylerede haler på histoner.
Man regner med, at de fungerer som en slags aflæsere eller nøgler, der leder deres nyttelast frem til et bestemt sted på kombinationen af histon og DNA. De finder den rigtige kombination af methylerede histonhaler og knytter sig til dem.
Enzymerne, som Cheng undersøgte, påvirker aminosyren lysins methylering. Lysin sidder i to forskellige positioner på histonhalen. Hvis lysinet er methyleret i den ene position, betyder det, at genet er aktiveret. Hvis lysin er methyleret i den anden postion betyder det, at genet er deaktiveret.
Sagt på mere populært dansk kan man sige, at en GPS på knallert trækker en stor tænd/sluk maskine hen til det rigtige sted, hvor maskinen kan tænde eller slukke for et gen.

3D DNA
Et af de interessante resultater af Chengs undersøgelse er, at det forbindelsesmolekyle, der sidder mellem PHD-fingeren og enzymet, også har stor betydning i processen. Det viste sig nemlig, at længden af linkermolekylet og dets fleksibilitet kunne afgøre, om der skete en reaktion.
»Det fortæller os, at vi skal have opmærksomhed på kombinationen af funktionelle elementer mere end bare de enkelte strukturelle enheder i proteinet,« fortæller associeret professor Anja Groth fra BRIC, Biotech Research & Innovation Centre, på Københavns Universitet, hvor hun forsker i histonerne og deres betydning for styring af cellernes liv.
Netop denne iagttagelse i professor Xiaodong Chengs forsøg peger på, hvordan alle dele af systemet omkring histoner og DNA har betydning – og hvordan den rumlige organisering af det tætpakkede genom og den rumlige placering af histonhalerne sandsynligvis har stor betydning for aktivering af bestemte gener.
På den måde er det velkendte billede af vores DNA-helix blevet meget mere komplekst med en slags rumlig datastruktur, hvor DNA’et er de hårde skeletdele, mens histonerne og især deres modtagelige haler bliver et blødere plastisk materiale.
DNA ændrer sig ikke meget mellem generationer, men histonerne er umiddelbart skrivbare og kan optage alle mulige ændringer direkte. Til gengæld kan de kun ændre, hvordan de allerede tilstedeværende gener i DNA udtrykker sig.
Dermed skal vi til at forstå vores gener via et mere indviklet billede, hvor DNA stadig er stammen i vores nedarvede programmering, men hvor histoner er en lige så vigtig, men meget mere fleksibel del af systemet.
Og hvor den komplekse rumlige organisering af både histoner og DNA ser ud til at have betydning for deres funktion.

Skriv et svar

Udfyld dine oplysninger nedenfor eller klik på et ikon for at logge ind:

WordPress.com Logo

Du kommenterer med din WordPress.com konto. Log Out / Skift )

Twitter picture

Du kommenterer med din Twitter konto. Log Out / Skift )

Facebook photo

Du kommenterer med din Facebook konto. Log Out / Skift )

Google+ photo

Du kommenterer med din Google+ konto. Log Out / Skift )

Connecting to %s