Et kort over vores krops energikilde

Næsten al energi i vores krop bliver lavet af mitokondrier. Først nu kortlægger man deres gener og får ny viden om deres sammenhæng med alvorlige sygdomme.

En to milliarder år gammel primitiv bakterie og dens simple DNA står i centrum for et eksplosivt forskningsområde, der forventes at give ny viden om mange af vores sygdomme.
Bakterien er den proteobakterie, der blev til vores cellers mitokondrier. Den er dybt integreret i vores celler, men har også bevaret sine egne gener. De seneste års forskning har vist, at flere sygdomme er tæt knyttet til netop disse geners funktioner.
Den amerikanske forsker Vamsi Mootha forsøger at kortlægge alle mitokondriets funktioner, et arbejde direkte inspireret af det større arbejde med at kortlægge menneskets gener:
– Jeg blev færdig som læge i 2001 samtidig med, at sekventeringen af menneskets gener blev færdig. Så jeg tænkte, at det kunne være fantastisk at prøve at bruge denne viden på at forstå mitokondrier – er hans entusiastiske beskrivelse af ideen til projektet.
Resultatet er et projekt ved navn MitoCarta, som er en fortegnelse over alle de proteiner, der fungerer i mitokondrier, og dermed også alle de funktioner mitokondriet har.

Et kompakt energivæsen
Der kan være mellem en og flere tusinde mitokondrier i en celle. Deres vigtigste funktion er at producere hovedparten af cellens energi i form af ATP-molekyler. Det gør de så effektivt, at selvom vi kun har omkring 75 gram ATP i kroppen, så bliver det recirculeret over tusinde gange i døgnet. Det svarer til, at mitokondrierne producerer i omegnen af vores kropsvægt i ATP hver dag.
Mitokondriets gener findes ikke som kromosomer, men som en ring af DNA. Som regel er der to til ti kopier af ringen i hvert mitokondrie. Strukturen er typisk for bakterier, og den er et af argumenterne for, at mitokondriet stammer fra en slugt bakterie.
I løbet af de to milliarder år er mange af mitokondriets gener imidlertid flyttet fra mitokondriet til cellekernen. Så nu indeholder mitokondriet kun ganske få gener.
Det gør Vamsi Moothas arbejde meget mere besværligt. Han kan nemlig ikke bare sekventere mitokondriets DNA og på den måde få et kort over de mulige gener.
– Der er kun tretten proteiner, som produceres i mitokondriet selv. Resten af den komplekse maskine, som det udgør, kommer fra cellekernens DNA – forklarer Mootha.

Sådan finder man en sygdom
Hvis man ikke kan sekventere generne, er der en anden mulighed. Man kan nemlig identificere alle de proteiner, som indgår i mitokondriet og via dem regne sig tilbage til hvilke gener, der indgår
I alt er der omkring 1100 proteiner involveret, som indgår i mangegrenede og indviklede sammenhænge med hinanden. For at finde alle proteinerne tog Mootha og hans kolleger prøver fra fjorten forskellige vævstyper hos mus – mitokondrier hos mus ligner menneskets meget.
Ved at skille mitokondrierne fra cellerne og derefter hamre dem ned i deres proteinbestanddele, kunne de via teknikker som massespektografi og mærkning med fluorescerende proteinstumper lave en fortegnelse over alle proteinerne. Allerede denne proces gav ny viden:
– En af vores overraskende opdagelser var, at mitokondrier varierer meget fra organ til organ – forklarer Vamsi Mootha – fysiologiske undersøgelser har antydet dette. Men vores analyse giver præcise kvantificerbare forskelle.
For at demonstrere, hvordan deres forskning kunne bruges til sygdomsforståelse, lavede de en analyse af en sygdom, der kaldes Kompleks I-defekt. Kompleks 1 er den første del af energiomsætningsprocessen – Krebs’ cyklus – i cellen. Den har forbindelse med mange sygdomme i muskler og nerver, formentlig også med Parkinsons sygdom og aldringsprocesser i det hele taget.

Tre nye proteiner.
En af de forskere, der skal bruge Vamsi Moothas resultater, er danskeren Lene Juel Rasmussen. Hun forsker i mitokondriets sygdomme på Institut for Natur, Systemer og Modeller ved RUC og er i gang med at starte en dansk forskerskole i mitokondriesygdomme.
– Det er meget elegant forskning – vurderer hun – Vores interesse er især at kigge på reparationsprocesser i mitokondriet. Her er Moothas forskning usædvanlig nyttig for os, fordi vi kan se hvilke proteiner, der måske har en reparationsfunktion.
Hun mener også, at Moothas arbejde med Kompleks 1 sygdommene er et overbevisende argument for, at hans model virker: Dels har hans grundforskning givet de samme data, som man allerede havde for disse sygdomme. Men han har også fundet tre hidtil ukendte gener, som kan give ny forståelse af processen.

Det syge mitokondrie
Man har kendt de grundlæggende træk i Krebs’ cyklus i snart halvfjerds år, men det er først i den seneste håndfuld år, at forskningen i mitokondrier er begyndt for alvor. Så forståelsen af mitokondriesygdommenes særlige karakter er helt ny:
– Tricket i mitokondresygdomme er, at vi skal have en vis procentdel sunde mitokondrier for at eksistere – forklarer Lene Juel Rasmussen – i princippet kan jeg godt gå rundt med tredive procent ødelagte mitokondrier uden at mærke det.
Mitokondrierne bliver ødelagt af genfejl, som flere og flere mitokondrier bliver ramt af. Når der bliver tilstrækkeligt mange syge mitokondrier i en celle, begynder den at fungere dårligt.
Det virkeligt drilske ved mitokondriesygsommene er, at man udmærket kan have en celle ved siden af, som er rask. Så man kan have for eksempel hjertemuskler, levervæv eller dele af hjernen, hvor en vis procentdel af cellerne er begyndt at fungere dårligt, fordi deres mitokondrier giver for lidt energi.
Sådanne fejl giver et diffust sygdomsbillede, som kan være meget vanskeligt at diagnosticere. Der er ingen kendt behandling:
– Der findes desværre ikke nogen måde, man kan kurere disse sygdomme i dag. Man kan lindre symptomerne, men det er tragisk at blive diagnosticeret med en mitokondriesygdom, for man kan ikke andet end at vente – forklarer Lene Juel Rasmussen.
Med MitoCarta har forskerne fået bedre mulighed for at forstå processen og identificere proteiner eller gener, der kan være mål for behandling. Et projekt som Lene Juel Rasmussen tror vil kunne lykkes engang.

Bragt i Ugebladet Ingeniøren 47/2008

Skriv et svar

Udfyld dine oplysninger nedenfor eller klik på et ikon for at logge ind:

WordPress.com Logo

Du kommenterer med din WordPress.com konto. Log Out / Skift )

Twitter picture

Du kommenterer med din Twitter konto. Log Out / Skift )

Facebook photo

Du kommenterer med din Facebook konto. Log Out / Skift )

Google+ photo

Du kommenterer med din Google+ konto. Log Out / Skift )

Connecting to %s